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穿越1.9亿年的“恐龙”来看你——云南大规模抢救性发掘恐龙化石纪实******

　　光明日报记者 张勇

　　1月1日，在云南楚雄州禄丰市恐龙山镇一处陡峭荒坡上，一堆恐龙骨骼化石“新鲜出炉”。只见仅3米宽的台地上，大大小小的恐龙化石躺在红色泥土中，犬牙交错挤在一起，其中有一条粗大的股骨和一块椭圆形的腹部肋骨如巨大的蒲扇，清晰可辨。

　　“这里有大中小3具恐龙的化石，属于早侏罗世的蜥脚型类的恐龙，距今约1.9亿年，用两条腿走路。恐龙化石如此集中，在世界上也并不多见。在元旦来临之际一次发掘出3条恐龙，也是送给恐龙研究人员和恐龙爱好者的一份新年礼物。”发掘团队领队、中国科学院古脊椎动物与古人类研究所研究员尤海鲁告诉记者。

　　连日蒙蒙细雨，发掘团队在发掘地点搭起一个塑料棚，尤海鲁和4位团队成员刨开潮湿的泥土，小心翼翼地取出一块块大小不一的恐龙化石，打上胶和石膏固定。“在化石暴露后要对化石进行防风化处理，在现场绘制化石素描图，留存第一手研究资料。发掘过程中，我们会将化石进行固定和打包，将化石包运送至禄丰恐龙化石科普展示教育基地仓库内保存，留待今后修复、研究、装架。”尤海鲁边整理化石边介绍。

　　“这3条恐龙除头骨化石被风化外，其他骨头比较完整。一条恐龙大约7至8米长，一条约5米，一条约4米。从3条恐龙骨头化石挤在一起的形态看，3条恐龙可能是群居，突然死亡的。”发掘团队成员、禄丰市恐龙化石保护研究中心主任王涛说。

中国科学院古脊椎动物与古人类研究所研究员尤海鲁在云南禄丰发掘新发现的恐龙化石。光明日报记者 张勇摄/光明图片

　　每天一起上山发掘的还有王涛的同事董啟兴，以及昆明理工大学古生物专业的两位研究生赵染尘和陈刘润玄。作为发掘团队后援的专家学者众多，有恐龙蛋研究专家王强、古脊椎所技术室冯文清、中国地质博物馆王娅明、北京自然博物馆张茜楠、中国地质科学院任鑫鑫、楚雄州古生物化石研究中心王国付等。

　　这3条沉睡了1.9亿年的恐龙是如何被发现的？2022年6月17日，昆明自然资源综合调查中心在距禄丰县城30公里的荒山上勘测时，助理工程师赵见波突然发现一片陡坡沙土中露出一块石头，疑似恐龙的腿骨化石，他马上联系王涛来现场查看，王涛很快就确定是恐龙腿骨化石，3条恐龙由此重见天日。

　　2022年12月28日，云南省自然资源厅在禄丰市恐龙谷宣布对近年来楚雄州相继发现的恐龙化石进行抢救性发掘保护，由中国科学院古脊椎动物与古人类研究所负责发掘。此次即将发掘的恐龙化石点共9个，其中禄丰市恐龙山镇1个，武定县万德镇2个，双柏县大庄、大麦地和安龙堡3个乡镇6个。

　　据云南省自然资源厅副厅长陈俊介绍，本次三地恐龙化石抢救性发掘工作，于2022年12月12日获得了自然资源部同意发掘批复。此次发现的恐龙化石多数位于斜坡上，整体埋藏较浅，骨骼形状清晰可辨，因周边土层风化严重，加之雨水冲刷等自然现象，已造成部分化石暴露于地表。实施抢救性发掘，切实保护好这些国家重点保护古生物化石资源迫在眉睫。

　　楚雄州享有“恐龙王国”“化石之仓”的美誉。这里曾经是恐龙繁衍生息的天堂。从1938年在禄丰县沙湾地区发现我国第一具完整的恐龙骨骼化石到现在，全州已经出土了410多具恐龙个体化石，其中较完好者70余具，并发现了大量的恐龙足印化石，尤其是早侏罗世的恐龙，现在已知有14种，占全国早侏罗世恐龙的64%，也是世界上同期保存最好的两个地点之一（另一地点为南非）。

　　专家对目前出露的部分恐龙化石进行初步分析，除双柏县大庄镇的恐龙化石属于侏罗纪中晚期外，其余8个点的化石均属于早侏罗世。其中，根据武定县万德镇发现的化石推断，当地恐龙生存时代是侏罗纪最早期，比禄丰盆地以禄丰龙为代表的恐龙动物群还要早。禄丰市待发掘的恐龙化石点位于川街盆地，初步判断新发现恐龙个体较大，将为该地恐龙与禄丰盆地恐龙对比研究提供科学依据，也将进一步推进禄丰恐龙多样性、分布及演化的深入研究。

　　“还有3天，就可以完成禄丰这3具恐龙化石的发掘，然后我们去武定县金沙江大峡谷发掘两个点的恐龙化石，春节后将转战双柏县，那里6个点的恐龙化石更多，我们将在8月份完成3个县的抢救性发掘工作。”王涛说。

　　“武定县的发掘点，有可能成为目前我国发现的最早的恐龙骨骼化石地点。”尤海鲁表示，“随着恐龙化石发掘工作的深入，更多更翔实的发现、研究、推演、还原，将勾勒出云南早侏罗世恐龙化石更为全面的存在现状，为研究生命起源和演化提供富有价值的科学依据。”

　　《光明日报》（ 2023年01月04日 08版）

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）