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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

让煤更加“清洁”——记全国矿物加工专家、中国矿业大学教授赵跃民******

　　光明日报记者 苏雁 光明日报通讯员 陆金玉 刘尧 李秀

　　煤炭，远古太阳的精灵，闪耀着亿万年的光辉，在中国乃至世界能源史、工业史上都具有举足轻重的地位。

　　在中国煤炭界，就有这样一个人，他以国家需求为导向，扎根煤海矿山，攻克了干法选煤、高效筛分等世界性难题，为绿色低碳中国建设作出了重大贡献。他，就是我国矿物加工专家、中国矿业大学教授赵跃民。

　　一生不变的信念

　　1982年，本科学习机械专业的赵跃民考入中国矿业学院北京研究生部，他惊喜地收到了著名选矿专家陈清如教授的一封信。陈清如向他介绍了选煤发展的方向，希望他能够读自己的研究生。当时对选煤尚不了解的他并没多想就同意了，从此与选煤结下不解之缘。

　　陈清如，中国工程院院士，我国矿物加工学科的奠基人和开拓者之一。在湿法选煤长期占据历史主流的条件下，他创造性提出了空气重介质流化床干法选煤理念。

　　作为陈清如的第一位硕士生，也是第一位博士生，赵跃民跟随导师以矿为家，进行技术攻坚。1994年，世界上第一座空气重介质流化床干法选煤工业性试验系统在中国调试成功，在世界选煤界引起轰动。这意味着缺水和高寒地区及遇水易泥化的煤炭分选从此有了另一种可能。

　　1998年，陈清如由于年事已高，把干法选煤的重担交给了赵跃民。

　　赵跃民带领团队与唐山神州机械集团等产学研用合作，自主创新，经过多年的攻关，突破了国内外传统湿法和风力选煤的模式，研制了新一代干法重介质流化床与大型复合式干法分选机，开发了模块式高效干法选煤工艺系统。2013年，世界上第一座模块式干法重介质流化床选煤厂新疆公司（现为国家能源集团新疆能源有限责任公司）矿区拔地而起，成功选出了灰分小于3.5%的超低灰煤，在国内外首次实现了煤炭高精度干法分选，为我国干旱缺水地区、高寒地区及易泥化煤炭高效洁净分选提供了有效途径。中国煤炭工业协会在鉴定意见中写道：“该技术居国际领先，是世界选煤技术的重大突破。”

　　“煤炭高效干法分选关键技术及应用”这一创新成果获得了2018年国家科技进步奖二等奖。国际选煤权威期刊主编评价说：“中国是干法选煤的领先者。”美国、日本、加拿大等国学者长期跟踪着赵跃民团队的研究。

　　一个挑战接着一个挑战

　　从基础理论的提出，到实验室实验、中间试验，再到工业化试验，最后到技术的大规模工业运用，每行一步，都要爬坡过坎，付出巨大的心血。

　　事非经过不知难，成如容易却艰辛。

　　20世纪末，随着我国工业生产、社会经济发展对能源的需求越来越大，我国煤炭工业快速发展，选煤领域新的问题也接踵而来。行业的痛点，正是科研的切入点。

　　“必须尽快攻破这些卡脖子问题！”赵跃民带着团队不分昼夜开展研究，成功研制出世界上第一台大型超静定振动筛，开发了高性能大型振动筛分技术，一举改变了国内大型振动筛完全依靠进口的局面，并且迅速打入国际市场，在全国14个大型煤炭基地得到了广泛运用，获2014年国家技术发明二等奖。

　　如何让更多的矿产资源（煤炭、金属矿、非金属矿等）得到清洁高效的利用？围绕细颗粒含量多、水分含量高、易泥化、近筛孔尺寸颗粒多这样的难筛分矿物，多年来，赵跃民以问题为导向，一步步摸索探求着，取得了一项项骄人的成绩——在国际上首次建立了筛体—粒群耦合筛分理论，开发了分布激振与刚柔耦合弹性筛分技术，使得难筛分矿物的高效筛分不再是难题。

　　一群人接力奔跑

　　赵跃民在选煤领域作出了卓越贡献。他是我国选煤领域第一个国家自然科学基金创新研究群体学术带头人，是国家杰出青年科学基金获得者和长江学者特聘教授，也是国家级教学名师。

　　他对学生的严谨让一些贪图舒服的学生“望风而逃”。对学生的论文，他最反复询问的一句话是——“这个数据你做了多少次，是否经过反复的验证”？很多时候，他的追问让学生冒汗。

　　但他又是开明的、开放的，一直坚持开放式的课题研讨。“搞科研得敢闯‘无人区’。只有你敢发表对这件事的看法，才有灵感的碰撞，产生一个新的思路、新的研究内容。”

　　国家杰出青年科学基金项目入选者段晨龙教授，常年深入生产一线，与工人吃住行一道，攻克干法分选与筛分、二次资源利用技术难题。国家重大人才工程青年项目入选者、80后特聘教授董良，瞄准智能精准分选、煤基碳材料构筑等开展研究。特聘教授张博33岁承担国家重点研发计划青年科学家项目，聚焦于研究低品质煤脱灰脱水问题。中国科协青年人才托举工程入选者、90后副教授江海深，不论严寒酷暑，在内蒙古、新疆等选煤厂，深入一线钻研3mm以下矿物深度筛分。

　　奔波于各大煤矿，穿梭于选煤车间，开展选煤智能化关键技术攻关，加强“一带一路”国家科技合作……如今，赵跃民和他的团队仍在“洁净煤”的路上努力奔跑着，为了那个几代矿大人共同的梦想——还祖国碧水蓝天！

　　《光明日报》（ 2023年01月12日 08版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）